慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是主要发生于中老年人的成熟小B淋巴细胞肿瘤，临床上主要表现为血常规中淋巴细胞计数增高、肝脾及淋巴结肿大，晚期病人可出现贫血、血小板减少、发热、盗汗、消瘦等症状。它是西方国家最常见的白血病类型，在我国的发病率也逐年升高，可能与人们健康意识提高，越来越重视健康体检有关:大多患者因体检发现白细胞计数及淋巴细胞比例异常升高而确诊;也可能与社会人口老龄化及环境污染加重有关，该病严重威胁了中老年人群的身体健康。

CLL是一种异质性很高、发展比较缓慢的惰性肿瘤，不同患者间预后差别很大。一部分患者可以无症状不治疗生存很多年，定期复查血常规、全身淋巴结及脏器彩超进行随访观察即可。只有当患者出现进行性的贫血或血小板减少、或淋巴细胞进行性增多达到一定的水平、或淋巴结进行性肿大、巨脾、或出现持续发热、盗汗、消瘦等症状时才需要治疗，治疗前需要先对病人进行预后因素的评估。

传统模式下评估CLL预后最常应用Rai分期和Binet分期系统，但是这两种分期并不包括影像学、细胞遗传学异常、基因突变等相关检查，导致处于同一分期的患者疾病发展过程及预后可能存在较大的差异，对疾病进展的速度及转归并不能做出早期预测。

随着人们对该病认识的不断深入，国际慢性淋巴细胞白血病工作组(iwCLL)及中国2018版指南均推荐应用CLL国际预后指数(CLL-IPI)进行综合预后评估，CLL-IPI纳入了TP53缺失和(或)突变、IGHV基因突变状态、β2-MG等因素进行积分，将CLL患者分为低危、中危、高危与极高危组，其中高危组及极高危组预后较差，5年生存率分别为63.6%及23.3%。基于此，推荐有条件的中心积极开展FISH、二代测序等手段检测染色体异常、IGHV基因突变状态及片段及其他相关的基因突变等。

CLL-IPI突出强调TP53缺失和(或)突变、IGHV基因未突变的不良预后意义，尤其强调TP53缺失和(或)突变是危险程度最高、最强烈的独立预后因素，显著增加疾病进展风险达7.5倍，增加死亡风险达9.3倍，而删除了del(11q)的不良预后意义。

在传统治疗模式下，CLL的主要治疗方案为含嘌呤类似物或以苯丁酸氮芥为基础的化疗/化学免疫治疗，毒性较大，尤其是老年患者耐受差，而且免疫化疗方案不能克服TP53缺失和(或)突变、IGHV基因未突变所导致的不良预后。一代BTK抑制剂伊布替尼的问世，使CLL治疗策略产生了划时代的变革，CLL的治疗进入“无化疗”时代。

一项国际、多中心、开放性、随机III期研究(RESONATE-2)纳入了269例初治、 ≥65岁、不伴TP53缺失和(或)突变的进展期CLL患者，随机分为伊布替尼治疗组及苯丁酸氮芥治疗组，长期随访结果提示:无论总体反应率(ORR)、无进展生存时间(PFS)、总生存时间(OS)，伊布替尼治疗均优于苯丁酸氮芥;伊布替尼治疗del(11q)及IGHV基因未突变的高危患者疗效明显优于苯丁酸氮芥，并且有效延长了这部分高危患者的生存时间，其中del(11q)患者的4年无进展生存率为79%，IGHV基因未突变患者的4年无进展生存率为75%，均与不伴高危因素组患者一致。

一项Ahn IE等进行的II期临床试验评估了伊布替尼单药治疗合并TP53缺失和(或)突变CLL患者的安全性和疗效，共纳入86例CLL患者，5年总反应率(ORR)为98%，其中完全缓解率(CR)为 29.2%，缓解深度随时间逐渐改善;所有组织均实现快速疾病控制，治疗8周时脾脏和淋巴结的肿瘤负荷平均下降至少50%，并且此疗效随着伊布替尼的持续应用进一步改善。和化疗/免疫化疗等传统治疗手段相比较，伊布替尼明显改善了合并TP53缺失和(或)突变高危CLL患者的生存时间，5年PFS为77.4%，5年OS为85.3%。

RESONATE试验纳入391例合并TP53缺失和(或)突变的难治/复发 CLL患者，其中190例患者接受伊布替尼治疗，较传统治疗方案，该组患者PFS明显延长。基于多项临床研究结果，CLL最新的分层治疗策略应根据有无TP53缺失和(或)突变、有无IGHV突变等因素进行预后分层，同时结合患者年龄和体能状态进行综合评估，对于合并TP53缺失和(或)突变患者、体能状态差患者(无论IGHV突变状态如何)、IGHV未突变以及难治复发患者均优先推荐伊布替尼治疗，仅在不伴TP53缺失和(或)突变、年轻、体能状态良好、IGHV突变患者中，推荐首选FCR(氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗)方案治疗，对于这部分低危的年龄大于65岁的老年患者，BR(苯达莫司汀+利妥昔单抗)方案亦做一线推荐。

然而，伊布替尼单药治疗CLL的长期随访数据亦提示了一些问题:伊布替尼单药应用虽然总体反应率高，但完全缓解率并不高，也就是说疾病缓解的深度及缓解的质量不如人意;具有TP53缺失和(或)突变及复杂染色体核型患者预后仍差，其中复杂染色体核型合并TP53缺失和(或)突变患者预后最差，生存期不足2年;部分患者伊布替尼耐药、疾病进展或因严重不良反应导致患者中断治疗;伊布替尼需持续应用，不能停药，患者经济负担重等。

后伊布替尼时代，多种新型靶向药物及新的治疗方法联合应用，有望“治愈” CLL。Zanubrutinib是我国自主研发的新型BTK抑制剂，它较伊布替尼靶点选择性更高、脱靶效应更低且安全性更好。一项最新公布于2019国际恶性淋巴瘤大会(ICML)的数据提示:Zanubrutinib单药治疗复发/难治CLL，ORR高达84.6%，其中合并TP53缺失和(或)突变亚组及IGHV基因未突变亚组总反应率仍较高，分别为86.4%及82.4%;且不良反应可控。

BCL-2抑制剂是CLL治疗领域的另一亮点，它能显著改善TP53缺失和(或)突变CLL患者的预后，单药治疗此类患者即获得很好疗效。尤其值得一提的是，2019上半年《新英格兰医学杂志》(NEJM)连续两期刊登关于BCL-2抑制剂(Venetoclax)联合用药治疗CLL的论著，联合用药所带来的缓解程度之深及疗效持续时间之久令人印象深刻，为“治愈”CLL及停药带来曙光:Venetoclax联合Obinutuzumab 固定疗程数(12周期)治疗初诊CLL患者，CR率高达49.5%，2年PFS高达88%，且治疗结束3月后，外周血微小残留病灶(MRD)阴性率仍达76%，较对照组明显降低疾病复发风险;Venetoclax联合伊布替尼应用18疗程完全缓解率高达96%，MRD阴性率高达69%,而且伊布替尼提前使用降低Venetoclax最常见肿瘤溶解综合征的发生危险，安全性高。

此外，PI3k抑制剂(Idelalisib)等其他B细胞受体信号通路的小分子靶向药物在CLL治疗的临床试验中亦取得了较好的疗效。CD19 CAR-T细胞治疗是新兴的免疫治疗手段，在CLL的治疗中也显示了较好的应用前景，尤其对靶向治疗耐药的CLL患者，几项小样本的临床研究提示CD19 CAR-T细胞治疗与伊布替尼联合应用，能进一步加深缓解程度，有效降低不良反应。

CLL的治疗已经迎来了一个新的时代，新的预后分层模式及新的无化疗治疗模式必将为CLL的治愈带来希望。

作者简介

宋永平 教授

郑州大学附属肿瘤医院副院长

河南省肿瘤研究院院长，河南省血液病研究所所长

国家临床医学重点专科肿瘤学科带头人

国务院特殊津贴专家，中国优秀医师奖获得者

中华医学会血液学分会常委，中国淋巴瘤联盟常委

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国老年医学学会血液学分会副会长

中国医师协会肿瘤科医师分会常委

中国抗癌协会化疗专业委员会常委

河南省生命关怀协会会长

河南省医学会副会长及血液病专科分会主任委员

中华血液学杂志编委、 白血病淋巴瘤杂志副主编

文章来源：《中国实验血液学杂志》 网址: http://www.zgsyxyxzz.cn/zonghexinwen/2020/0522/364.html